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外泌體於免疫相關疾病治療研究

文章翻譯來源：Therapeutic Features and Updated Clinical Trials of Mesenchymal Stem Cell (MSC)-Derived Exosomes  3.Immune-Related Diseases

MSCs ,MSC 間質幹細胞 ｜ NK 細胞 natural killer cell  自然殺手細胞 亦稱為大顆粒淋巴細胞 ｜ Th1 細胞是指：輔助T細胞主要可區分為Th1、Th2、Th17及Thαβ等四種 

MSCs 和 MSC 衍生的外泌體最重要的臨床特徵是它們的免疫調節功能 。免疫相關疾病通常是由於免疫系統的失衡以及隨後身體對特定類型免疫反應的偏向激活的反應。MSC 外泌體作為 MSC 介導的各種免疫細胞免疫調節的主要介質引起了人們的興趣。來自 MSCs 的外泌體在調節各種免疫細胞亞群和隨後促進免疫穩態中發揮作用，就像它們的起源細胞一樣。MSC 外泌體已被證明對活化的免疫細胞具有抑制功能，包括效應 T 細胞、小膠質細胞 、巨噬細胞和 NK 細胞。相比之下，MSC 外泌體有助於向調節型免疫細胞（如耐受性樹突細胞、M2 巨噬細胞和調節性 T 細胞確定譜系，從而促進免疫系統穩態。臨床前研究證明的調節功能激發了針對各種自身免疫性疾病的臨床試驗。

MSC 外泌體有效抑制 Th1 細胞的過度增殖和活化。例如，在動物移植物抗宿主病 (GvHD) 模型中，表達 CD39 的 CD4 + Th1。此外，針對 GvHD 的治療功能已在人體研究中得到證實 。根據先前使用接觸超敏反應 (CHS) 模型小鼠的研究，輸注來自臍帶衍生的 MSC (UC-MSC) 的外泌體導致 Th1 細胞水平降低，隨後分泌 IFN-γ，同時 Treg 誘導增加。EV 的內化也被證明與信號轉導和轉錄激活因子 1 (STAT1) 的表達降低有關，STAT1 在 Th1 細胞發育中起著至關重要的作用 。

MSC 外泌體還可以抑製過度的過敏性炎症，據報導，輸注源自脂肪組織來源的 MSC (AT-MSC) 的外泌體通過改善病理症狀和肥大細胞浸潤到皮膚病變中來緩解特應性皮炎 (AD) ，由於抑制第 2 組先天淋巴細胞 (ILC2) 通路或促進 Treg 群 。鑑於這些臨床前發現，MSC 外泌體的臨床潛力目前正在四種不同的免疫疾病中進行評估。

大約 35-50% 的患者在異基因造血幹細胞 (HSC) 移植後患有 GvHD，這是由捐贈的造血幹細胞將受體身體系統視為外來並攻擊它們引起的。慢性 GvHD (cGvHD) 的特徵是皮疹、腹部腫脹、眼睛乾澀、視力改變、氣短、肌肉無力和關節緊繃 。在這些症狀中，乾眼症是最常見的，發生在 40-76% 的患者中，其嚴重程度可以反映疾病的預後。乾燥性角結膜炎是由淚腺周圍的淋巴細胞浸潤引起的，導致組織退化和功能障礙。由於皮質類固醇或環孢菌素 A 等免疫抑製劑非特異性抑制免疫系統，並不適用於所有患者，因此 MSC 已被視為治療 cGvHD 乾眼症的替代療法 。

2019年12月註冊了一項評估臍帶間充質乾細胞（UMSC）外泌體緩解乾眼症狀療效的臨床試驗（NCT04213248）。值得注意的是，該試驗的目的是分析疾病指標的反應，例如眼淚量和對組織的損傷程度，以滴眼劑形式應用外泌體而不是血管內注射的外泌體治療。

 Type 1 diabetes mellitus (T1DM) 第一型糖尿病  ｜streptozotocin-induced  鏈脲佐菌素誘導｜menstrual 月經

第一型糖尿病 (T1DM) 是另一種眾所周知的自身免疫性疾病，需要終生管理，症狀包括體重減輕、疲憊、皮膚發癢和視力模糊。體內的免疫細胞以未知原因攻擊胰腺β細胞，對胰島素產生和隨後的葡萄糖代謝產生不利影響。由於目前還沒有特定的治療方法，T1DM 患者需要每天注射胰島素或安裝胰島素泵以維持血糖水平的正常範圍 。為了解決缺乏治療 T1DM 特異性藥物的問題，據報導Nojehdehi 等人利用來自 AD-MSCs 的外泌體通過增加脾臟中的 Treg 數量和再生胰島，在鏈脲佐菌素誘導的 T1DM 小鼠模型中具有治療作用 。來自月經 MSCs 的外泌體在大鼠模型中顯示出相似的治療潛力。目前正在進行一項臨床試驗，評估重複靜脈輸注 UCB 血液來源的 MSC 外泌體對 T1DM 的影響（NCT02138331）。

除了這些自身免疫性疾病，MSC 外泌體已被證明可以緩解實驗性牙周炎。牙周腔內的菌群失調會促進牙齦卟啉單胞菌和具核梭桿菌等病原微生物群的生長，從而在這些自身抗體侵入循環系統和各種器官後促進自身抗體的產生和宿主免疫反應的破壞。據報導脂肪組織來源的 MSC (AD-MSC) 外泌體在牙周韌帶和組織再生中發揮支持作用 。在一項臨床研究中，正在評估自體施用 AD-MSC 外泌體在緩解 18 至 50 歲患者牙齦炎症和組織損傷方面的療效（NCT04270006）。

multiple organ dysfunction syndrome (MODS)  多器官功能障礙綜合徵

最後，多器官功能障礙綜合徵 (MODS)，心血管手術後導致死亡的術後並發症，正在用從 UC-MSCs (NCT04356300) 中分離出來的外泌體進行治療。促炎細胞因子 IL-6 通常被用作 MODS 的預後指標，因為 IL-6 是響應組織損傷和炎症刺激而釋放的 。評估 MSC 外泌體的安全性和有效性、短期和長期免疫反應、IL-6 濃度（早期 3 天）和過敏反應，包括皮疹、瘙癢和過敏性休克（長達 6 個月）以及器官衰竭評估分數正在調查中。