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外泌體作為COVID-19支持性治療

Flowchart for the present trial. (FPV: LPV/RTV) 臨床試驗流程圖

圖片來源：Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study

翻譯文章來源：Therapeutic Features and Updated Clinical Trials of Mesenchymal Stem Cell (MSC)-Derived Exosomes 8. MSC Exosomes as a COVID-19 Supportive Treatment

最近，由新型冠狀病毒嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 快速廣泛感染引起的 2019 冠狀病毒 (COVID-19) 已成為對全球公共衛生和世界經濟的最大普遍威脅。因此，非常需要預防和治療感染的實用方法。

 

human respiratory system 人類呼吸系統 ｜symptoms 症狀｜fever 發燒｜dry cough 乾咳｜sputum 咳痰｜fatigue 疲勞｜headache 頭痛｜dyspnea 呼吸困難｜lower respiratory 下呼吸道｜infiltration of the upper lobes of the lungs 肺上葉浸潤｜hypoxemia 低氧血症| diarrhea 腹瀉｜angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) 血管收縮素轉化酶2 | replicate 複製| peripheral blood 外周血｜disrupt 破壞｜immune system 免疫系統｜Dysregulated 失調的｜immune effector cells 免疫效應細胞｜secrete 分泌｜proinflammatory cytokine 促炎性細胞因子｜chemokines趨化因子｜cytokine storm細胞因子風暴亦稱為細胞激素風暴或是免疫風暴｜nflammatory monocytes 發炎性單核細胞｜neutrophils triggers 中性粒細胞

與嚴重急性呼吸道症候群 (SARS-CoV) 和中東呼吸症候群 (MERS-CoV) 等其他冠狀病毒類似，SARS-CoV-2 主要針對人類呼吸系統，症狀包括發燒、乾咳、咳痰、疲勞、頭痛, 和呼吸困難。重要的是，與其他冠狀病毒不同，這種病毒會影響下呼吸道，導致肺上葉浸潤和隨後的低氧血症。此外，感染 SARS-CoV-2 的患者偶爾會出現腹瀉作為症狀之一。SARS-CoV-2 使用其 S 蛋白與宿主肺細胞上存在的血管收縮素轉化酶2 (ACE2) 受體結合，一旦內化，就會開始自我複製。雖然 CD4 +和 CD8 +分別表達 HLA-DR 和 CD38 的 T 細胞保持激活狀態，據報導，COVID-19 患者外周血中這些細胞的數量減少了。SARS-CoV-2 感染會破壞患者免疫系統的功能。失調的免疫效應細胞分泌大量促炎細胞因子（例如，IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α、TGFβ）和趨化因子（例如，CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10），導致所謂的“細胞因子風暴”。 細胞因子分泌增加和隨後被激活的免疫細胞（如發炎性單核細胞和中性粒細胞）浸潤肺組織會引發急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)，這被廣泛認為是導致 COVID-19 死亡的最關鍵因素之一。因此，迫切需要一種有效的治療方法來預防 COVID-19 誘導的細胞因子風暴。

immunomodulation ability 免疫調節能力｜airway diseases 氣道疾病｜ asthma 哮喘｜bronchopulmonary dysplasia 支氣管肺發育不良 ｜derivative 衍生物｜influenza virus infection 流感病毒感染｜mitigating symptoms 減輕症狀｜normal physiological function 正常生理功能｜severity 嚴重程度｜lung injury肺損傷| lowers mortality 降低死亡率｜airway-borne diseases 氣道傳播疾病｜intravenous route 靜脈注射｜trapped 被困 ｜aerosol 氣溶膠 ｜ inhalation 吸入｜phospholipid 磷脂 ｜bioactive molecules 生物活性分子｜promising drugs 有前途的藥物｜fusing 融合｜cytoplasm 細胞質｜allogenic 異體移植物 ｜suppress 抑制 ｜over-response 過度反應｜stimulate regenerative processes 刺激再生過程 ｜donor-originated 供體來源｜specific T-cells 特異性 T 細胞 ｜growth factors 生長因子｜amniotic stem 羊膜幹細胞 ｜epithelial cells 上皮細胞｜human amniotic fluid 人類羊水｜hypercoagulability高凝血狀態｜ plasma exchange therapy 血漿置換療法

如上所述，MSCs 或源自 MSCs 的外泌體最突出的特徵是它們的免疫調節能力。MSC 外泌體或 EV 已被用於治療氣道疾病，例如哮喘 、支氣管肺發育不良（BPD）和ARDS。MSCs 及其衍生物也被證明可以通過減輕症狀和恢復正常生理功能來有效抑制流感病毒感染。此外，臨床試驗表明，MSC 移植可降低流感病毒引起的肺損傷的嚴重程度並降低死亡率，這表明 MSC 和 MSC EV 在 COVID-19 治療中具有潛在作用。

儘管與 MSCs 本身相比，外泌體的生產在技術和經濟上效率低下，但外泌體在治療氣道傳播疾病方面具有優勢，因為與通過靜脈注射的 MSCs 不同，外泌體不會被困在肺部。此外，尺寸約為 100 nm 的外泌體可以通過氣溶膠吸入應用，同時保留其免疫調節功能。由於其獨特的磷脂膜結構，生物活性分子，包括有前途的藥物，可以插入外泌體，通過融合靶細胞膜並將貨物轉移到細胞質中，可以最大限度地發揮其作用。

目前，有四項臨床試驗探索使用 MSC 外泌體作為 COVID-19 感染患者的支持性治療。首例為“吸入間充質乾細胞外泌體治療重症新型冠狀病毒肺炎的初步臨床研究”主旨在探索氣溶膠吸入異基因AT-MSCs衍生的外泌體在重症患者中的治療潛力（NCT04276987）。這種 MSC 外泌體治療的安全性正在另一項臨床研究 (NCT04313647) 中進行評估。

由俄羅斯臨床醫生領導的另一項研究正在測試吸入 MSC 衍生的外泌體是否可以抑制免疫系統對病毒的過度反應並刺激再生過程（NCT04491240、NCT04602442）。最後，儘管將採用靜脈注射用於評估 BM-MSC 或“ExoFlo”EV 作為 COVID-19 患者中度至重度 ARDS 的治療方法 (NCT04493242)。除了這三項研究之外，使用來自非 MSC 來源的 EV 或外泌體的研究包括供體來源的 COVID-19 特異性 T 細胞 (NCT04389385) 或具有 300 多種來自人類的生長因子、細胞因子和趨化因子的羊膜幹細胞和上皮細胞羊水 (HAF) (NCT04384445) 也在進行中。

即使這些正在進行的研究報告了成功的結果，仍然有幾個問題需要解決。值得注意的是，在實際臨床應用之前應解決安全問題，因為據報導 MSC EV 與其來源的細胞一樣具有促凝活性。一項隊列研究表明，重症 COVID-19 患者的症狀之一是高凝血狀態; 因此，必須按照血漿置換療法的建議在輸注前去除外泌體貨物中的促凝血因子和過多的促炎細胞因子。此外，為了加快和鞏固臨床前進程，需要完善的疾病模型（例如非人類靈長類動物模型）來評估新療法和潛在疫苗的安全性和有效性。